Pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), do Centro Infantil Boldrini e da Universidade da Carolina do Norte em Charlotte, Estados Unidos, estão reunidos em um projeto que tem como objetivo identificar e validar novos alvos moleculares para o desenvolvimento de fármacos contra um dos tipos mais agressivos de leucemia linfoide aguda pediátrica, conhecido como BCR-ABL1-like.
O projeto foi aprovado na terceira chamada de propostas da São Paulo Researchers in International Collaboration (SPRINT), uma estratégia que consiste no anúncio simultâneo de oportunidades de colaboração internacional com diversos parceiros da FAPESP.
“A leucemia linfoide aguda é o câncer mais comum em crianças. São cerca de 3 mil novos casos por ano no Brasil e aproximadamente 15% são do tipo BCR-ABL1-like, que é mais resistente aos quimioterápicos existentes”, contou o pesquisador José Andres Yunes, do Centro Infantil Boldrini.
A doença, também conhecida como leucemia linfoblástica aguda, é caracterizada pela produção maligna de linfócitos imaturos (linfoblastos, um tipo de célula de defesa) na medula óssea. Na maioria dos casos, invade o sangue com razoável rapidez e pode se disseminar para outras partes do corpo, como os gânglios linfáticos, fígado, baço, sistema nervoso central e, nos homens, testículos.
Segundo Yunes, o subgrupo BCR-ABL1-like tem esse nome porque apresenta alterações genéticas que resultam em um perfil de expressão gênica semelhante ao observado na leucemia causada por uma fusão entre os genes BCR e ABL1.
“Na leucemia BCR-ABL1, ocorre uma translocação entre os cromossomos 9 e 22 e isso causa a fusão dos dois genes, resultando na ativação de proteínas quinases responsáveis pela sinalização intracelular. Esse excesso de estímulo faz a célula perder o controle sobre o processo de diferenciação e proliferação, contribuindo para o surgimento do câncer. No subgrupo com o qual vamos trabalhar, ocorrem fusões entre outros genes que resultam no mesmo perfil de hiperativação da célula”, explicou o pesquisador.
Esses genes alterados nos portadores de leucemia BCR-ABL1-like, acrescentou Yunes, são potenciais alvos para o desenvolvimento de novas drogas contra a doença.
O trabalho de pesquisa está dividido em três etapas. A primeira, já iniciada pelo mestrando Gabriel Centoducatte, consiste na análise do perfil de expressão gênica de portadores de leucemia e na identificação de quais vias celulares estão mais ativadas, com o intuito de encontrar proteínas-alvo para novos inibidores.
“Temos já caracterizado no Boldrini o perfil de expressão gênica de 150 casos de leucemia linfoide aguda da criança, entre os quais 15% são do grupo BCR-ABL1-like. Também há dados de bancos públicos que podem ser analisados. A identificação das vias mais ativadas será feita em conjunto com os pesquisadores especialistas em análises estatísticas e bioinformática da Universidade da Carolina do Norte em Charlotte, sob a coordenação de Xinghua Mindy Shi”, contou Yunes.
Uma vez que os alvos moleculares forem identificados, o passo seguinte é validá-los em ensaios in vitro e experimentos com animais.
“Podemos usar a técnica de RNA de interferência [na qual são usadas pequenas moléculas de RNA não codificadoras de proteínas capazes de se ligar ao RNA mensageiro de um gene específico e interromper sua expressão] para inibir esses alvos e verificar se isso realmente torna esse tipo de leucemia mais sensível aos quimioterápicos”, contou Yunes.
Caso os resultados sejam positivos, entra em ação o grupo coordenado pelo professor Paulo Arruda no Centro de Biologia Química de Proteínas Quinases da Unicamp, que integra a rede internacional do Structural Genomics Consortium (SGC).
“Na Unicamp, será feito o estudo da estrutura tridimensional das proteínas-alvo, bem como o teste em larga escala de bibliotecas de milhares de moléculas químicas. A ideia é encontrar compostos capazes de se ligar eficientemente às proteínas-alvo”, contou Arruda.
As moléculas mais potentes, explicou Arruda, servirão de base para a criação de probes (sondas), compostos capazes de inibir a ação da proteína-alvo. O trabalho será feito com auxílio de ferramentas da química medicinal, em colaboração com os diversos grupos do SGC.
“Sobretudo com a colaboração de um grupo de pesquisa de North Caroline Chapel Hill, que integra a rede SGC e é especializado em química medicinal. Essas probes poderão ser utilizadas em estudos avançados e ensaios em células de pacientes e serão a base para o desenvolvimento de novos fármacos”, disse Arruda.
Na avaliação do pesquisador, é possível que as drogas eventualmente desenvolvidas no projeto também possam ajudar no tratamento de outros tipos de leucemia linfoide aguda e até mesmo da leucemia mieloide crônica, que afeta principalmente adultos.